Los mecanismos de acción de los cannabinoides

Se pueden sintetizar de la siguiente forma:
1- Se han caracterizado dos tipos de receptores CB1 y CB2, y en ambos median los efectos cannabinoides sobre el mecanismo de segundo mensajero implicando al AMPc de tal manera que la activación del receptor central del THC, produce inhibición de la actividad de la enzima adenilato ciclasa, un efecto mediado por la proteina G y baja concentración de magnesio.
El CB1 ha sido localizado en el sistema nervioso central y los testículos, mientras que el CB2 aparece relacionado principalmente con el sistema inmune en los receptores periféricos, macrófagos y bazo.
La mayor cantidad de receptores CB1 se hallan en las regiones del globo pálido, sustancia negra, pars reticulata, bulbo olfatorio y cerebelo (estrato molecular). En menor densidad, en área preóptica, núcleos paraventricular y ventromedial hipotalámico, sustancia gris periacueductal, núcleo del tracto solitario, médula espinal (capas 1, 3 y 10) y corteza cerebral (capa 1y 6), giro dentado y células piramidales del hipocampo; y baja densidad en tálamo, tallo cerebral, formación reticular y área postrema. (15)
Su presencia en los núcleos dopaminérgicos accumbens y ventromedial del estriado explicaría su acción sobre los mecanismos de recompensa. Estos receptores estimulan la neurotransmisión GABA al actuar sinérgicamente con agonistas GABAa y GABAb; interacciona con el sistema opioide compartiendo sus propiedades antinociceptivas mediadas por interacción sobre el complejo de la proteina G. Aumenta los niveles séricos de ACTH y corticoesteroides.

2- Otro tipo de receptores sobre los que actúan es el constituido por los canales de calcio, mediado por la proteina G, dando lugar a un cambio de polarización de la membrana.

3- Un efecto no mediado por receptores, es la activación de la fosfolipasa A2 que conduce a la liberación del ácido araquidónico, la movilización de calcio intracelular y la inhibición de la re-esterificación del ácido araquidónico a fosfolípidos y triglicéridos.
La marihuana también altera las interacciones de la acetilcolina, neurotrasmisor que entre otras funciones interviene por ej. En el proceso de la memoria. Ya nadie duda de los severos daños que produce en la memoria.

¿porqué se sigue consumiendo?
Comportamiento de búsqueda de droga
En la década de los treinta, Skinner, estudiando en el modelo animal, fundamentó la idea que la conducta está controlada por sus consecuencias basándose en el concepto que él denominó "conducta operante" y que obedece al aprendizaje o repetición de una conducta guiada por aquellos elementos reforzadores obtenidos de él. Un reforzador Skinner lo definió como: "la consecuencia de que un estímulo incremente la probabilidad de que aparezca una determinada conducta de modo que, el refuerzo positivo es cuando el animal reproduce la conducta porque desea la aparición del estímulo. Por el contrario, el refuerzo es negativo cuando la conducta trata de evitar que aparezca". navarro
Las propiedades reforzadoras naturales hacen que muchos estímulos representen importantes objetivos en nuestras vidas: la comida, la bebida, las conductas altruistas, la conducta maternal, la actividad sexual, etc. Estos son ejemplos que ayudan a comprender cómo está formado el entramado de estructuras cerebrales, neurotransmisores, receptores, que se conectan de manera compleja formando parte del circuito de recompensa. Este circuito es donde están implicados las propiedades reforzadoras. navarro
En virtud de estas ideas, las drogas de abuso pueden representar una conducta operante puesto que todas tienen la capacidad per se de generar un consumo mantenido, dado que el individuo persigue aquellos aspectos más característicos de las drogas que son los reforzadores positivos, como por ejemplo los efectos hedonísticos. No obstante, también generan refuerzos negativos como es el consumirlos para evitar los efectos aversivos. Probablemente el adicto es incapaz de extraer efectos reforzadores de las situaciones naturales. Por el contrario, evitar el síndrome de abstinencia es la otra característica de la adicción y para evitarlo hace que se mantenga el consumo (refuerzo negativo). Esto trae como consecuencia un aumento lento pero significativo de los efectos negativos en detrimento de los positivos. (16) Refuerzo positivo por lo tanto sería cuando el estímulo es agradable, cuando hay recompensa.

En resumen el patrón de contacto, búsqueda de drogas depende fundamentalmente de los siguientes principios de condicionamiento operante:
reforzamiento positivo
reforzamiento negativo, estímulos aversivos

Efectos reforzadores positivos:
para que las drogas tengan un efecto reforzador positivo es necesario la integridad de la vía dopaminérgica poniendo en marcha en el circuito de recompensa, una acción más reforzadora. La dopamina no está implicada tanto en la mediación del placer sino más bien en generar estados motivacionales que conduzcan a la adquisición de propiedades incentivadoras de aquellos estímulos asociados en el momento del consumo, realzándolo con un significado sobresaliente y excepcional del contexto general. De tal modo que, la aparición del estímulo asociado a la droga anticiparía una expectativa incentivadora, y en ocasiones tardará mucho tiempo en extinguirse ese significado. (16)
navarro
Efecto reforzadores negativos-estímulos aversivos:
la transición entre el consumo repetido a la dependencia está delimitado por una sensación aversiva creciente, que se instaura cada vez más a medida que los efectos agudos de la droga desaparecen. Este estado determina la dependencia y suele tener un conjunto de síntomas opuestos a los efectos agudos de la droga: síndrome de abstinencia. Al estado aversivo se asocian otros estímulos condicionados, determinando un conjunto de señales internas premonitorias de la progresiva aversión que conducen a la búsqueda de droga, como motivación cada vez más angustiosa e incontrolable (craving) que definen el estado adictivo. La ingesta provoca el cese del estado aversivo y a medida que la tolerancia es mayor es percibido como placentero en mayor medida que los propios efectos agudos de la droga. A medida que avanza el compromiso se va desarrollando una situación circular y en espiral cada vez más estrecha y agobiante, donde el adicto alcanza una sensación caótica y de huida hacia delante. Este momento se caracteriza por el "estado adictivo", pérdida del control. Al estado adictivo también contribuye un situación afectiva disfórica muy similar al que provoca el stress, con irritabilidad, ansiedad, y se buscan refuerzos potentes y de rápida instauración del estado anhedónico. La anhedonia puede sobrevenir después de la desintoxicación y a veces conduce a la recaída o utilización de otras drogas de mayor refuerzo positivo.
El estado aversivo generado por la adicción provoca el reflejo condicionado pavloviano de múltiples estímulos ambientales, capaces de poner en marcha el desencademamiento de recaídas y explica que el adicto tome precauciones para evitarlas como por ejemplo acopiando la droga. Los estímulos asociados pueden ser tan potentes como la droga y puede provocar recaídas aunque hayan trascurrido meses desde la desintoxicación. En este estado anhedónico también participa el hipocampo (marcando estímulos premonitorios del síndrome de abstinencia) o el cortex singular (que establece la atribución emocional del estímulo aversivo). navarro
En otras palabras podríamos decir que el cannabis aumenta las sensaciones negativas, algo a lo que el consumidor de cannabis no puede hacer frente debido a su forma concreta de pensar, lo que le causa ansiedad y necesidad de repetir su administración. Por lo tanto, la única solución para salir de esta situación es fumar cannabis de nuevo, con el fin de deshacerse de las malas sensaciones. Estas sensaciones no desaparecen, reaparecen, y de esa forma se impone la necesidad de continuar fumando.
El cortex prefrontal (que tiene un papel importante de ordenamiento lógico de los estímulos internos y externos) se ve drásticamente alterado en el estado adictivo y explica el grado de deterioro en la respuesta de afrontamiento ante un hipotético conflicto. La función ejecutiva de planear y ejecutar patrones comportamentales (tarea prefrontal), no es un fenómeno todo o nada sino que depende de otras funciones cognitivas, pero en los estudios de flujo sanguíneo cerebral en los consumidores crónicos de cannabis, la región dorsolateral del cortex prefrontal muestra una baja actividad de metabolización. Esta región es un coordinador de todos los procesos cognitivos. undq. El disfuncionamiento cognitivo se produce con un consumo de una frecuencia superior a las 6 semanas durante dos años aproximadamente o a veces una vez por semana es suficiente. Estos cambios producen un nuevo estado de conciencia "estado cannabis-dependiente". Probando el cannabis el consumidor está intoxicado frecuentemente de forma aguda y experimenta un estado normal de conciencia no intoxicado. Después de la intoxicación aguda los pacientes se encontrarán pasivos y obtusos durante unos cuantos días. Si el consumidor fuma nuevamente dentro de un período de 6 semanas o menos, estas consecuencias serán más duraderas. El consumidor experimentará entonces un estado agudo de intoxicación sobre el efecto de la influencia crónica (pasivo y obtuso). Después de un período crítico de consumo crónico, el estado agudo de intoxicación es percibido entonces por el consumidor como algo que le crea una sensación de ser útil y normal. Este estado dura 2 a 3 horas.
En los estudios de potenciales evocados de tronco se evidencia una prolongación del tiempo de conducción en los consumidores en correlación con el tiempo y grado de consumo como también alteraciones en el nervio visual a través del potencial evocado correspondiente. Es decir que ya se está frente a demostraciones clínicas de alteraciones neuropatológicas que culminan con atrofia cerebrales como se demuestran en tomografías computadas. Kalina. Ré psiquiátrica. Mayo 1986. año 1 vol. 5 Clinica psiqui. Guadalupe. Actualizaciones en drogadicción
Como dice Fernández Labriola
"todas las drogas, aún la inocente marihuana, presentan la peligrosidad...la generación -ya no potencial, sino segura- de daños funcionales y/o estructurales en el cerebro particular" nuevos 3
Mediante el pET (Tomografía de emisión de positrones) se visualizan los cambios que produce rl THC en el metabolismo cerebelosos kalina 2000 cuya expresión serán alteraciones en la coordinaión y dificultades de aprendizaje

¿dónde se ubica anatómicamente este circuito de recompensa?
Identificación del Circuito de recompensa (12) desde la neuroanatomía
La repetición del consumo de una sustancia, capaz de producir adicción, actúa sobre un conjunto de regiones cerebrales que recibe el nombre de circuito de recompensa y determina la memoria biológica. Se pueden diferenciar dos regiones:
Región global: integrada por sustancia nigra, hipotálamo, septum, amígdala, área ventral del núcleo olfatorio y una porción del área cingulada y neocórtex.
Región específica: integrada por el área tegmento ventral y el núcleo accumbens. Éste juega un papel central como transformador de la información entre regiones. Al proyectarse hacia el hipotálamo lateral, influye en las secreciones neuroendocrinológicas, también está relacionado con la actividad autónoma, ya que interactúa con los núcleos simpáticos y parasimpáticos del tronco cerebral y de la médula espinal.
La activación del circuito de recompensa es a través de señales procedentes del córtex, hipotálamo lateral, y de zonas convergentes de neuronas dopaminérgicas.

El área implicada en la recompensa dentro del sistema dopaminérgico es el subsistema neuronal dopaminérgico de la recompensa. A su vez hay un circuito de comunicación cruzada implicado con el sistema GABA, CCK, opiodes, encefalinas, endorfinas, dimorfinas, glutamato y noradrenalina.
El circuito de recompensa se puede dividir en tres estaciones:
La primera: compuesta por fibras sinápticas del núcleo dopaminérgico mesoencefálico ventral, cuyos axones corren a través de las áreas límbicas y corticales.

La segunda: mesotelencefálico. Se activa por abuso de sustancias y las fibras terminan en el núcleo accumbens lateral.

La tercera: está formada por neuronas provenientes del núcleo accumbens, algunas de las cuales son gabaérgicas, encefalinérgicas, llevando la señal de recompensa al núcleo pálido ventral.